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砷劑對腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用
砷劑，主要成分為三氧化二砷（As2O3），在祖國醫(yī)藥中被稱為砒石。幾世紀(jì)以前
，砷劑就被人們用來治療牛皮癬、風(fēng)濕癥、白血病、梅毒、痔瘡等。目前臨床上砷
劑的應(yīng)用主要限于用有機(jī)砷治療錐蟲病或三氧化二砷作牙髓失活劑。哈爾濱醫(yī)科大
學(xué)首先報(bào)道了靜脈滴注As2O3治療復(fù)發(fā)的急性早幼粒細(xì)胞白血�。ˋPL）達(dá)到很高的
完全緩解率后，上海血液研究所發(fā)現(xiàn)As2O3可誘導(dǎo)APL細(xì)胞凋亡和部分分化。近年來
，國內(nèi)外對砷劑與腫瘤的研究發(fā)展很快，發(fā)現(xiàn)砷劑對惡性淋巴系統(tǒng)疾病、紅白血病
甚至實(shí)體瘤有令人振奮的治療效果�，F(xiàn)就其生化作用及對腫瘤的誘導(dǎo)凋亡作用作一
綜述。
1 砷的生化作用
砷作為微量元素，存在于正常人體內(nèi)。其化學(xué)形式可分為三價(jià)砷(無機(jī)砷)和五價(jià)砷
(有機(jī)砷)，它們在體內(nèi)的相互轉(zhuǎn)換和代謝決定著砷的毒性作用。三價(jià)砷毒性較大，
易在體內(nèi)蓄積，主要經(jīng)胃腸道緩慢排泄;而五價(jià)砷則相對毒性較低，蓄積傾向低，
主要經(jīng)腎臟較快排泄。進(jìn)入人體后的三價(jià)砷在肝臟內(nèi)還原發(fā)生甲基化，形成一甲胂
酸(MMA)或二甲胂酸(DMA)，從而被解毒。
砷是一種細(xì)胞原漿毒，細(xì)胞內(nèi)的相鄰巰基是三價(jià)砷的主要化學(xué)受體。應(yīng)用含巰基的
還原型谷胱甘肽可阻斷砷劑的毒性作用。含大量巰基的還原型角蛋白結(jié)合砷劑的量
為含較少巰基的氧化型角蛋白結(jié)合砷劑量的十倍。砷劑與酶分子內(nèi)的巰基作用后可
抑制其活性。受影響的重要酶系統(tǒng)有丙酮酸氧化酶、丙酮酸脫氫酶、磷酸酯酶、細(xì)
胞色素氧化酶、脫氧核糖核酸聚合酶、白介素1β轉(zhuǎn)化酶（ICE）等，從而直接影響
了細(xì)胞的代謝過程、染色體結(jié)構(gòu)、核分裂等。
線粒體是對砷劑作用最敏感的細(xì)胞器，三價(jià)砷消耗了線粒體內(nèi)親水的巰基后，干擾
了線粒體內(nèi)的離子平衡以及NAD(P)H的氧化，從而干擾了線粒體的能量代謝，引起
細(xì)胞功能的紊亂。砷劑是否對正常細(xì)胞有毒性作用取決于劑量，如As2O3治療APL有
效血濃度及體外研究其對腫瘤細(xì)胞作用的有效濃度均在0.1μM～2.0μM，實(shí)驗(yàn)表明
As2O3在此濃度下對造血干細(xì)胞影響甚小[1]。
2 砷劑對腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用
與正常細(xì)胞不同，腫瘤細(xì)胞生長失控，分化或凋亡受阻。近年來研究表明砷劑既可
誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、部分分化，也可抑制其增殖。多項(xiàng)研究表明誘導(dǎo)凋亡為其殺傷
腫瘤細(xì)胞的主要機(jī)制。
2.1 開放MPT，活化caspase家族
研究表明，細(xì)胞凋亡發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)不在
[1] [2] [3] [4] [5] [6]
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