維生素D
維生素D
維生素D(維生素D)
維生素D（vitamin D ）為固醇類衍生物，具抗佝僂病作用，又稱抗佝僂病維生素。目前認(rèn)為維生素D也是一種類固醇激素，維生素D家族成員中最重要的成員是VD2（麥角鈣化醇）和VD3（膽鈣化醇)。維生素D均為不同的維生素D原經(jīng)紫外照射后的衍生物。植物不含維生素D，但維生素D原在動(dòng)、植物體內(nèi)都存在。維生素D是一種脂溶性維生素，有五種化合物，對(duì)健康關(guān)系較密切的是維生素D2和維生素D3。它們有以下三點(diǎn)特性：它存在于部分天然食物中；人體皮下儲(chǔ)存有從膽固醇生成的7-脫氫膽固醇，受紫外線的照射后，可轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3。適當(dāng)?shù)娜展庠∽阋詽M足人體對(duì)維生素D的需要。
目錄 發(fā)現(xiàn)過(guò)程 化學(xué)結(jié)構(gòu) 生理代謝 生理功用 收縮展開(kāi) 發(fā)現(xiàn)過(guò)程血清堿性磷酸酶(布氏單位·ml ，國(guó)際單位umol·mm·l) 血清ca(mg%) 血清p（mg%） 正常嬰兒 5～15 26～80 10 5 ~ 8 正常成人 3～5 16～26 10 3～4.5 佝僂病人 >20 >115 8～9 3 骨質(zhì)軟化病人 15 80 9 2～3 甲狀旁腺素過(guò)多 4～20 20～120 12～16 2～8 骨質(zhì)疏松 2 10 10～12 4～5 變形性骨炎（paget's） 50 268 10 4 成骨細(xì)胞瘤 30 160 10 4 維生素D的發(fā)現(xiàn)是人們與佝僂癥抗?fàn)幍慕Y(jié)果。早在1824年，就有人發(fā)現(xiàn)魚(yú)肝油可在治療佝僂病中起重要作用。1918年，英國(guó)的梅蘭比爵士證實(shí)佝僂病是一種營(yíng)養(yǎng)缺乏癥。但他誤認(rèn)為是缺乏維生素A所致。1930Gottingen大學(xué)的A.Windaus教授首先確定了維生素D的化學(xué)結(jié)構(gòu)，1932年經(jīng)過(guò)紫外線照射麥角固醇而得到的維生素D2的化學(xué)特性被闡明。維生素D3的化學(xué)特性直到1936年才被確定。 1913年，美國(guó)科學(xué)家Elmer McCollum和Marguerite Davis在魚(yú)肝油里發(fā)現(xiàn)了一種物質(zhì)，起名叫“維生素A”，后來(lái)，英國(guó)醫(yī)生EdwardMellanby發(fā)現(xiàn)，喂了魚(yú)肝油的狗不會(huì)得佝僂病，于是得出結(jié)論維生素A或者其協(xié)同因子可以預(yù)防佝僂病。1921年Elmer McCollum使用破壞掉魚(yú)肝油中維生素A做同樣的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果相同，說(shuō)明抗佝僂病并非維生素A所為。他將其命名為維生素D，即第四種維生素，但當(dāng)時(shí)的人們還不知道，這種東西和其他維生素不同，因?yàn)橹灰凶贤饩�，人自己就可以合成(有悖于維生素的.定義)。 1923年，人們知道7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射可以形成一種脂溶性維生素(即D3)，Alfred Fabian Hess甚至指出”陽(yáng)光即是維生素”。德國(guó)哥廷根大學(xué)教授AdolfWindaus與1928年榮獲諾貝爾獎(jiǎng)，以表彰其在研究固醇與維生素關(guān)系的工作。在20世紀(jì)30年代，他成功的研究出維生素D的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 1923年威斯康辛大學(xué)教授Harry Steenbock證明了用紫外線照射食物和其他有機(jī)物可以提高其中的維生素D含量，用紫外線照射過(guò)兔子的食物，可以治療兔子的佝僂病。就用自己攢下的300美元為自己申請(qǐng)了專利，Steenbock用自己的技術(shù)對(duì)食品中的維生素D進(jìn)行強(qiáng)化，到1945年他的專利權(quán)到期時(shí)，佝僂病已經(jīng)在美國(guó)絕跡了。 由此，人類史上對(duì)維生素D的利用開(kāi)始漸漸多了起來(lái)。
化學(xué)結(jié)構(gòu)維生素d（Vd）是環(huán)戊烷多氫菲類化合物，可由維生素d原（provitamind）經(jīng)紫外線270~300nm激活形成。動(dòng)物皮下7-脫氫膽固醇，酵母細(xì)胞中的麥角固醇都是維生素d原，經(jīng)紫外線激活分別轉(zhuǎn)化為維生素d3及維生素d2量少，但人工照射者多為此型（圖5-6）。維生素d的最大吸收峰為265nm，比較穩(wěn)定，溶解于有機(jī)溶媒中，光與酸促進(jìn)異構(gòu)作用，應(yīng)儲(chǔ)存在氮?dú)狻o(wú)光與無(wú)酸的冷環(huán)境中，油溶液加抗氧化劑后穩(wěn)定，水溶液由于有溶解的氧不穩(wěn)定。雙鍵系統(tǒng)還原也可損失其生物效用。
生理代謝從食物中得來(lái)的維生素d，與脂肪一起吸收，吸收部位主要在空腸與回腸。膽汁幫助其吸收。脂肪吸收受干擾時(shí)，如慢性胰腺炎、脂肪痢及膽道阻塞都會(huì)影響他的吸收。吸收的維生素d與乳糜微粒相結(jié)合，由淋巴系統(tǒng)運(yùn)輸，但也可與維生素d運(yùn)輸?shù)鞍祝é?球蛋白部分）相結(jié)合在血漿中運(yùn)輸。有些與β-脂蛋白相結(jié)合，口服維生素d與乳糜微粒結(jié)合，比從皮膚中來(lái)的與蛋白結(jié)合者易于分解。當(dāng)維生素d運(yùn)到肝臟中，在微粒體中經(jīng)單氧酶系統(tǒng)作用，將其25位羥基化形成25（oh）d(25-hydroxy vitamin d3)，肝外的其他組織也可吸取維生素d及25-（oh）d3，因此組織中維生素d及25（oh）d3及其總量比血漿中多，如果靶組織需要，可將其釋放出來(lái)，他們?cè)谥窘M織中最多，釋放速度最慢，當(dāng)體重減輕，脂肪減少時(shí)，他們也可釋放出來(lái)。靜脈注射維生素d，較快的由血漿進(jìn)入到組織中。血漿中25（oh）d3在注射后1～3天達(dá)到高峰，其濃度可達(dá)到20～40ng·ml-1,最高可達(dá)80 ng·ml-1。濃度與攝入量有一定的關(guān)系，小于4 ng·ml-1,臨床上可發(fā)生佝僂病及骨質(zhì)軟化。25（oh）d3在腎線粒體單氧酶作用下（酶系統(tǒng)包括細(xì)胞色素p450、鐵硫蛋白及黃素蛋白），經(jīng)羧基化，轉(zhuǎn)變?yōu)?，25-（OH）2-VD3(1,25-dihydroxy vxtamin d),他是維生素d的生物作用形式，現(xiàn)將其作為激素。其作用方式與其他固醇類激素相似。在靶組織中都有其受體，1，25（oh）2d3與受體形成復(fù)合物內(nèi)，與細(xì)胞核或染色體相結(jié)合，通過(guò)dna轉(zhuǎn)錄作用合成信使rna（mrna），并轉(zhuǎn)譯為蛋白質(zhì)，1，25（oh）2d3在血漿中由分子量為52，00的蛋白質(zhì)輸送至靶組織（如小腸、骨、腎等），在這些組織中既有1，25（oh）2d3的受體，又有需要vd的鈣結(jié)合蛋白（calcium binding protein,cabp），說(shuō)明1，25（oh）2d3的影響。新聞報(bào)道胰臟內(nèi)有1，25（oh）2d3及cabp，二者均存在于分泌胰島素的β細(xì)胞內(nèi)，在維生素d空竭情況下，可以阻止胰島素的分泌，也有人證明1，25（oh）2d3對(duì)于干細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化有關(guān)。在腎中1位羧基化酶與24位羧基化酶相抑制，為血鈣水平所控制。在正常血鈣濃度下（9.5mg%）腎中1α羧基化酶與24位羧基化酶都有活力，所以既能合成1，25（oh）2d3也能合成24，25（oh）2d3，血清鈣低時(shí)，刺激1位羧基化酶，鈣多時(shí)抑制此酶。由此以調(diào)節(jié)1，25（oh）2d3合成之量。1，25（oh）2d3合成量多，24，25（oh）2d3合成量少，除血鈣外，尚有其他因 素影響1，25（oh）2d3如甲狀旁腺素（parthormone,pth）、降鈣素（calcitonin,ct）、催乳激素都可使其增多。腎為2個(gè)羧基化的主要組織，但在體外試驗(yàn)已證明骨、胎盤(pán)、腸及蛋黃均有此功能。 1，25-（OH)2-VD3的分解代謝與1，24，25-(OH)2-VD3的途徑相類似。24位羧基化后可進(jìn)一步氧化成24位氧絡(luò)物，然后23位羧基化，側(cè)鏈分裂。26-c，27-c可氧化co2水溶性代謝物有維生素d3-23羧酸(calcitroic acid)，也可產(chǎn)生內(nèi)酯及酸酯，維生素d的分解代謝主要場(chǎng)所在肝內(nèi)，并將其代謝物排入到膽汁中，口服維生素d比從皮膚中得來(lái)的易于分解。25（oh）2d3及1，25（oh）2d3也可以葡糖苷酸形式通過(guò)膽肝形成肝腸循環(huán)或從大便中排出�？诜韯┝�48h后，30%的劑量從大便中排出，僅2-～4%從尿中排出。
生理功用（1）維持血清鈣磷濃度的穩(wěn)定 血鈣濃度低時(shí)，誘導(dǎo)甲狀旁腺素分泌，將其釋放至腎及骨細(xì)胞。在腎中pth除刺激1位羧化酶與抑制24位羧基化酶外，還促使磷從尿中排出，鈣在腎小管中再吸收。在骨中pth與1，25-（OH）2-VD3協(xié)同作用，將鈣從骨中動(dòng)員出來(lái)。在小腸中1，25-（OH）2-VD3促進(jìn)鈣的吸收。從這三條途徑使血鈣恢復(fù)到正常水平，又反饋控制pth的分泌及1，25-（OH）2-VD3的合成。在血鈣高時(shí)刺激甲狀腺c細(xì)胞，產(chǎn)生降鈣素，阻止鈣從骨中動(dòng)員出來(lái)，并促使鈣及磷從尿中排出。小腸吸收磷為主動(dòng)吸收，需要能量，鈉、葡萄糖、1，25-（OH）2-VD3及血清磷低時(shí)（8mg%以下），刺激1，25-（OH）2-VD3的 合成，促進(jìn)小腸對(duì)鈣、磷的吸收。由于pth不參加反應(yīng)，所以鈣從尿中排出而磷不排出，從而使血鈣略有上升，而磷上升較多，使血磷恢復(fù)正常值。（2）促進(jìn)懷孕及哺乳期輸送鈣到子體 1位羧基化酶除受血清中鈣磷濃度及膳食中鈣磷供給量的影響外，還受激 素的影響，停經(jīng)后的婦女1，25-（OH）2-VD3濃度減低，易有骨質(zhì)軟化等癥狀。 在懷孕期間1，25-（OH）2-VD3血漿濃度上升，哺乳期繼續(xù)上升，斷乳后母體逐漸恢復(fù)到正常水平。1，24，25（OH）2-VD3之水平與之相反，懷孕期下降，斷乳后恢復(fù)到正常。胎盤(pán)也有1位羧基化酶，在懷孕期間無(wú)腎動(dòng)物也能合成1，25-（OH）2-VD3。乳腺也是1，25-（OH）2-VD3的靶組織，對(duì)乳中鈣的水平直接關(guān)系，懷孕及哺乳期間母親可從自身的骨中將鈣輸出以維持胎兒嬰兒正常生長(zhǎng)，維生素d供應(yīng)充足者，在斷乳后，又可重新獲得鈣，維生素d缺乏者，這種恢復(fù)能力較差。（3）1，25-（OH）2-VD3作用機(jī)理 ：1，25（oh）2d3對(duì)小腸作用為誘導(dǎo)合成cabp. 1，25-（OH）2-VD3與小腸細(xì)胞的受體形成復(fù)合體進(jìn)入細(xì)胞核染色體上，促使cabp的信使rna(mrna)的合成，此mrna在胞漿內(nèi)轉(zhuǎn)錄為cabp。這種蛋白促使鈣離子通過(guò)微絨毛刷狀緣（microvillus brush border），積累于腸細(xì)胞的線粒體或其他部位。通過(guò)Na+將Ca2+擠出基底-外側(cè)膜外(basal-lataaral mebrace)。1，25-（OH）2-VD3對(duì)腎小管Ca2+的再吸收作用與在小腸中是一樣的。1，25-（OH）2-VD3也可以在低血漿鈣及膳食中鈣缺乏時(shí)，將鈣從骨中動(dòng)員出來(lái)，但在骨中未發(fā)現(xiàn)有cabp, 1，25-（OH）2-VD3可以促進(jìn)小腸吸收鈣，但不能從骨中將鈣動(dòng)員出來(lái)，所以1，25-（OH）2-VD3對(duì)骨的作用機(jī)理與對(duì)小腸者是不同的，但還不清楚。 骨的礦物化作用的機(jī)理尚未闡明，補(bǔ)充1，25-（OH）2-VD3給缺乏維生素D的動(dòng)物及人體，都不能有助于骨中礦物質(zhì)的沉積。動(dòng)物體內(nèi)雖然分離出許多維生素D代謝產(chǎn)物但迄今尚未找出對(duì)骨的礦物化有明顯作用者。在現(xiàn)階段中只了解到維生素D促進(jìn)鈣磷的吸收，又可將鈣磷從骨中動(dòng)員出來(lái)，使血漿鈣、磷達(dá)到正常值，促使骨的礦物化，并不斷更新。
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